Phát hiện biến thể gây bệnh mới trên gen ERCC2

Trong nghiên cứu này, chúng tôi trình bày thông tin kiểu hình lâm sàng của một gia đình Việt Nam 3 thế hệ, trong đó bốn thành viên mắc hội chứng xeroderma pigmentosum (XP). XP gây ra các biến đổi ung thư da, các triệu chứng quá nhạy cảm ánh sáng ở mắt, thậm chí suy thoái thần kinh, do sự quá nhạy cảm với ánh sáng mặt trời.

DNA Medical Technology | 08-07-2021


A NOVEL NONSENSE MUTATION OF ERCC2 IN A VIETNAMESE FAMILY WITH XERODERMA PIGMENTOSUM SYNDROME GROUP D

Human Genome Variation. Link: https://doi.org/10.1038/s41439-020-0089-z

Chi-Bao Bui, Thao Thi Phuong Duong, Vien The Tran, Thuy Thanh T. Pham, Tung Vu, Gia Cac Chau, Thanh-Niem Van Vo, Vinh Nguyen, Dieu-Thuong Thi Trinh & Minh Van Hoang

Human Genome Variation volume 7, Article number: 2 (2020)

DOI: 10.1038/s41439-020-0089-z

ABSTRACT

Xeroderma pigmentosum (XP) group D, a severe disease often typified by extreme sun sensitivity, can be caused by ERCC2 mutations. ERCC2 encodes an adenosine triphosphate (ATP)-dependent DNA helicase, namely XP group D protein (XPD). The XPD, one of ten subunits of the transcription factor TFIIH, plays a critical role in the nucleotide-excision repair (NER) pathway. Mutations in XPD that affect the NER pathway can lead to neurological degeneration and skin cancer, which are the most common causes of death in XP patients. Here, we present detailed phenotypic information on a Vietnamese family in which four members were affected by XP with extreme sun sensitivity. Genomic analysis revealed a compound heterozygous mutation of ERCC2 that affected family members and single heterozygous mutations in unaffected family members. We identified a novel, nonsense mutation in one allele of ERCC2 (c.1354C > T, p.Q452X) and a known missense mutation in the other allele (c.2048G > A, p.R683Q). Fibroblasts isolated from the compound heterozygous subject also failed to recover from UV-driven DNA damage, thus recapitulating aspects of XP syndrome in vitro. We describe a novel ERCC2 variant that leads to the breakdown of the NER pathway across generations of a family presenting with severe XP.

Figure 1. Clinical findings of patients with XP


PHÁT HIỆN BIẾN THỂ GÂY BỆNH MỚI TRÊN GEN ERCC2 LIÊN QUAN DẾN HỘI CHỨNG XERODERMA PIGMENTOSUM (XP) NHÓM D TRONG 1 GIA ĐÌNH NGƯỜI VIỆT. 

TÓM TẮT
Trong nghiên cứu này, chúng tôi trình bày thông tin kiểu hình lâm sàng của một gia đình Việt Nam 3 thế hệ, trong đó bốn thành viên mắc hội chứng xeroderma pigmentosum (XP). XP gây ra các biến đổi ung thư da, các triệu chứng quá nhạy cảm ánh sáng ở mắt, thậm chí suy thoái thần kinh, do sự quá nhạy cảm với ánh sáng mặt trời. Các nghiên cứu trên tế bào cho thấy, các tế bào nguyên bào sợi trong da từ bệnh nhân XP dễ bị tổn thương hơn so với người bình thường khi tiếp xúc với tia UV. Ứng dụng phân tích WES (whole genome sequensing) chuyên sâu để xác định nguyên nhân di truyền của XP trong gia đình này.

Các phân tích di truyền cho thấy cả bốn thành viên bị bệnh trong gia đình này mang hai đột biến trên gen ERCC2. Đột biến thứ nhất là đột biến đã được báo cáo trên y văn (C thành T, tại vị trí c1354). Đột biến thứ hai là đột biến hoàn toàn mới, chưa từng được báo cáo trước đó (G thành A, tại vị trí c2048). Hai biến thể 1 thửa hưởng từ ba, 1 thừa hưởng từ mẹ. Trong đó tần suất biến thể gặp ở mẹ là cao. Có thể di truyền và hiện diện nhiều trong cộng đồng. Gia đình ở Tây Ninh, nơi có 2 mùa: khô và cực nóng. Trước 1975, 2 người anh trai bị bệnh và 1 em gái bệnh có lưu ý về đề phòng tránh sáng do chẩn đoán căn bệnh thay đổi sắc tố da, hạn chế ra ngoài ánh sáng mặt trời. 
Nghiên cứu này có ý nghĩa quan trọng trong việc hỗ trợ chẩn đoán, phòng ngừa và điều trị các bệnh di XP trong tương lai. Ngoài ra, phát hiện mới này giúp chúng tôi củng cố thêm thông tin chứng minh rằng WES là một phương pháp hiệu quả trong việc tầm soát, phát hiện các biến thể trên gen liên quan đến nguy cơ mắc các vấn đề về sức khỏe.

Đăng ký tư vấn

Ung thư di truyền