Phát hiện đột biến mới trên gen CD40LG

Trong nghiên cứu này, chúng tôi phát hiện đột biến mới trên gen CD40LG, dẫn đến bất hoạt mã hóa protein; và phát hiện biến chứng gây hội chứng anti-phospholipid (APS) lần đầu được phát hiện trên bệnh nhân XHIGM.

DNA Medical Technology | 08-07-2021


CD40LG MUTATIONS IN VIETNAMESE PATIENTS WITH X-LINKED HYPER-IGM SYNDROME; CATASTROPHIC ANTI-PHOSPHOLIPID SYNDROME AS A NEW COMPLICATION

Link: https://doi.org/10.1002/mgg3.1732

Anh Nguyen Lien Phan, Thuy Thi Thanh Pham, Xinh Thi Phan, Nghia Huynh, Tuan Minh Nguyen, Cuc Tran Thu Cao, Duong Thuy Nguyen, Khanh Thi Xuan Luong, Tam Thi Minh Nguyen, Anh Ngoc Kim Tran, Linh Thi Truc Pham, Vy Vuong Thao Nguyen, Sigrid Swagemakers, Chi-Bao Bui, Petrus Martinus Van Hagen.

ABSTRACT

X-linked hyper-IgM syndrome (XHIGM) is a rare primary immunodeficiency caused by CD40 ligand defects.
We identified three patients with XHIGM in Ho Chi Minh City, Vietnam. Whole-exome sequencing, immunological analyses and western blot were performed to investigate phenotypic and genotypic features.
Despite showing symptoms typical of XHIGM, including recurrent sinopulmonary infections, oral ulcers and otitis media, the diagnosis was significantly delayed. One patient developed anti-phospholipid syndrome, which has been documented for the first time in XHIGM syndrome. Two patients had elevated IgM levels and all of them had low IgG levels. Exome sequencing revealed mutations in the CD40LG gene: one novel splicing mutation c.156+2T>A and two previously characterised mutations (non-frameshift deletion c.436_438delTAC, stop-gain c.654C>A). Due to these mutations, the CD40 ligand was not expressed in any of the three patients, as demonstrated by western blot analysis.
This is the first report of XHIGM syndrome in Vietnam indicates that an effective diagnostic strategy, such as sequencing analysis, contributes to reliable diagnosis and subsequent therapy.

PHÁT HIỆN ĐỘT BIẾN TRÊN GEN CD40LG GÂY HỘI CHỨNG TĂNG IGM LIÊN KẾT NST X (XHIGM) Ở BỆNH NHÂN VIỆT NAM VỚI BIẾN CHỨNG MỚI HỘI CHỨNG ANTI-PHOSPHOLIPID (APS).
Hội chứng tăng IgM liên kết NST X (XHIGM) là một bệnh suy giảm miễn dịch hiếm gặp gây ra bởi sự bất hoạt của protein CD40 ligand (CD40L). Bệnh nhân mắc XHIGM thường có biển hiện tăng bất thường hàm lượng IgM trong máu, dẫn đến suy giảm các chỉ số miễn dịch khác. Hơn một nửa số bệnh nhân XHIGM được ghi nhận bị giảm bạch cầu mạn tính dẫn đến hiện tượng loét miệng và nhiễm trùng. Những bệnh nhân này thường có xu hướng phát triển các bệnh rối loạn miễn dịch. Việc chẩn đoán bệnh XHIGM luôn là vấn đề thách thức và ứng dụng các phương pháp giải mã gen trong  chẩn đoán bệnh giúp tăng tính chính xác và tin cậy trong việc điều trị bệnh. Hiện chưa có nghiên cứu nào báo cáo về ca lâm sàng với bệnh nhân XHIGM ở Việt Nam
Trong nghiên cứu này, chúng tôi phát hiện đột biến mới trên gen CD40LG, dẫn đến bất hoạt mã hóa protein; và phát hiện biến chứng gây hội chứng anti-phospholipid (APS) lần đầu được phát hiện trên bệnh nhân XHIGM. Ba bệnh nhân nghi ngờ mắc bệnh XHIGM với các biểu hiện lâm sàng như suy giảm IgG và IgA, tăng sinh IgM và nhiễm trùng. Độ tuổi khởi phát của 3 bệnh nhân này từ khoảng 10 ngày đến 11 tháng. Cả ba bệnh nhân đều được ghi nhận bị viêm tai giữa và nhiễm trùng phổi tái phát, trong đó bệnh nhân P1 và bệnh nhân P3 có hiện tượng giảm bạch cầu, loét miệng và giảm sắc tố, bệnh nhân P2 xuất hiện triệu chứng tiêu chảy tái phát. Bệnh nhân P3 đồng thời phát triển APS, biểu hiện lâm sàng là khó thở do phù ngoại biên, đau ngực và đau đầu. Chụp cắt lớp cho thấy có nhiều huyết khối tĩnh mạch sâu trong xoang, động mạch phổi phải, tĩnh mạch chủ dưới, v.v. Bệnh nhân P3 là bệnh nhân đầu tiên được ghi nhận bệnh XHIGM có biến chứng APS. Đáng chú ý hơn, gen CD40LG được ghi nhận có liên quan nhiều đến APS.

Hình ảnh minh họa trình bày đặc điểm lâm sàng và di truyền của 3 bệnh nhân mắc hội chứng XHIGM

Công nghệ Giải trình tự gen Toàn bộ hệ Exome (Whole-exome sequencing) được ứng dụng để tìm các đột biến gây bệnh. Bađột biến gây bệnh trên gen CD40LG được ghi nhận nằm trong vùng hotspot, có ảnh hưởng đến cấu trúc và hoạt động của protein. Giải trình tự đơn gen Sanger được dùng để khẳng định sự tồn tại của đột biến của bệnh nhân và trên cha mẹ bệnh nhân, lý do quan trọng là họ hàng nữ thường có nguy cơ thể mang bệnh XHIGM hơn. Phác đồ điều trị cho bệnh nhân XHIGM của chúng tôi bao gồm truyền tĩnh mạch globulin miễn dịch, kháng sinh và các hợp chất điều trị khác. Ghi nhận sự thuyên giảm ở bệnh nhân P3 khỏi các biểu hiện bệnh Crohn’s và cả 3 bệnh nhân đều khỏi các diễn tiến nhiễm trùng nặng khác. Việc phát hiện đột biến trên gen CD40LG đóng góp nhiều cho việc chẩn đoán sớm và điều trị hiệu quả, đồng thời tư vấn di truyền cho gia đình. Kết quả của nghiên cứu này nhấn mạnh tầm quan trọng của ứng dụng giải trình tự gen thế hệ mới NGS trong hỗ trợ chẩn đoán bệnh và điều trị trúng đích.

Đăng ký tư vấn

Ung thư di truyền